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研究揭示BRCA1-BARD1復合物識別DNA損傷位點的結構與分子基礎

發布時間:2021/6/11 17:05:26編輯:Ma Liang
已有2689人關注

  
  DNA雙鏈斷裂(DNA double-strand breaks,DSBs)是真核細胞中最嚴重的DNA損傷類型之一,單個裸露的DSB即可誘發細胞凋亡。DSB主要通過非同源末端連接(NHEJ,non-homologous end-joining)和同源重組(HR,homologous recombination)兩種方式進行修復。HR修復發生在S和G2期,受損的DNA以姐妹染色單體上的同源序列為模板進行修復,因此,HR修復是精確的修復方式,一旦發生缺陷將導致基因組不穩定,引起包括腫瘤在內的多種疾病發生。
  乳腺癌易感基因BRCA1編碼的蛋白促進DSB選擇精確的HR修復方式,對于維持基因組穩定性十分重要。攜帶BRCA1種系突變的個體一生累計乳腺癌發病風險達80%,卵巢癌發病風險達40%~60%。近年來,在攜帶BRCA1BRCA2突變的卵巢癌和乳腺癌治療中得到廣泛應用的PARP抑制劑(PARPi)便是利用“合成致死”效應靶向殺滅腫瘤細胞,其原理是PARPi導致細胞積累大量DNA單鏈斷裂,單鏈斷裂損傷在S期進一步轉變為雙鏈斷裂,由于HR修復缺陷,這些雙鏈斷裂的DNA通過NHEJ快速連接修復,產生了大量錯誤的修復產物,達到殺死HR修復缺陷的腫瘤細胞并對正常細胞低毒害的效果。PARPi盡管可以針對性殺死HR修復缺陷的細胞,是一種頗具前景的低毒靶向藥物,但它面臨著適用性和耐藥性這兩個臨床問題。深入研究細胞對DSB修復途徑的選擇機制有助于揭示相關癌癥的致病機理,并將加速新型抗腫瘤藥物的研發。中國科學院生物物理研究所研究員周政課題組此前研究揭示了組蛋白H4K20me2的識別調控對DSB修復途徑選擇的重要作用。
  細胞對DSB修復途徑的選擇受到細胞周期的嚴格調控,NHEJ和HR修復途徑在細胞周期的不同階段發揮作用并維持基因組穩定性。為了確保遺傳信息的準確傳遞,細胞傾向于選擇更精確的HR途徑對DNA復制期產生的DNA損傷進行修復,腫瘤抑制蛋白BRCA1與BARD1在HR途徑的選擇過程中發揮關鍵作用。研究表明,BARD1蛋白可以識別組蛋白H4第20位賴氨酸(H4K20me0)以及H2A第15位賴氨酸上的泛素(H2AK15Ub)形成的雙重標記,并將BRCA1-BARD1二聚體定位到DSB附近的染色質,同時招募下游修復因子進行DSB修復。
  6月7日,Molecular Cell在線發表了周政課題組與浙江大學教授黃俊課題組合作完成的研究論文Structural insight into BRCA1-BARD1 complex recruitment to damaged chromatin。該研究利用結構生物學、生物化學、生物物理學及細胞生物學等實驗手段,揭示了BARD1對泛素化核小體的特異識別模式,闡明了BRCA1-BARD1復合物識別損傷染色質并促進同源重組修復的分子機制。
  研究解析了BARD1與含有H4K20me0與H2AK15Ub雙標記核小體的復合物電鏡結構。結構表明,BARD1的ARD結構域與BRCT結構域橫跨核小體的盤面,并與核小體的酸性區域、組蛋白H4以及泛素等存在廣泛的相互作用。研究發現,BARD1通過識別泛素K63-E64位點,而非普遍存在的I44與I36位點與泛素結合,從而揭示了一種新的泛素識別模式。研究利用MST、EMSA和ITC等技術對上述作用界面進行了體外實驗驗證,揭示了BARD1識別H4K20me0和H2AK15Ub的結構基礎?蒲腥藛T同時利用RNA干擾、免疫熒光與細胞存活等實驗方法進行了體內功能驗證,實驗證明破壞BARD1-核小體相互作用會嚴重影響BRCA1-BARD1復合物在DSB位點的招募,致使HR修復效率下降,從而導致細胞對PARPi非常敏感。進一步研究發現,BARD1-核小體作用結合界面上存在多個癌癥相關突變,提示BARD1突變可能會破壞細胞對DSB修復途徑的選擇,從而導致癌癥的發生。
  該研究揭示了BARD1特異識別泛素化核小體及其在促進同源重組修復過程中的重要作用,進一步探明了BRCA1-BARD1復合物介導的DSB損傷修復通路調控機制。該研究對于理解BARD1突變引起的DSB修復途徑的異常選擇,以及相關癌癥的致病機理和抗腫瘤藥物研發具有借鑒意義。
  周政、黃俊為論文的共同通訊作者。周政課題組博士戴霖昌和戴亞鑫、黃俊課題組博士韓金花、周政課題組博士黃艷為論文的共同第一作者。周政課題組博士研究生王龍歌參與研究。研究工作得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金、中科院戰略性先導科技專項(B類)等的資助。
 

微信號:ayiwangapp17

(來源: 中國科學院科技產業網 )

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